Ian Reynolds, membre du conseil d’administration de l’association Demoucelle Parkinson Charity, est neuropharmacologue et a plus de 20 ans d’expérience dans la découverte et le développement de médicaments. Il est membre des conseils scientifiques d’Aligning Science Across Parkinson’s et de SPARK NS, et conseille régulièrement la Michael J. Fox Foundation, Target ALS et la Parkinson’s Foundation.  Sa carrière s’est déroulée dans le milieu universitaire, dans des start-up spécialisées dans la découverte de médicaments neuroscientifiques et dans des sociétés pharmaceutiques multinationales.

Anne-Marie lui a demandé d’expliquer ce que l’on sait des causes de la maladie de Parkinson. Leur conversation se trouve ci-dessous. Nous espérons qu’elle sera utile et inspirante.

Ensemble, nous pouvons vaincre la maladie de Parkinson !

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*** Le nombre de patients atteint de la maladie de Parkinson a doublé au cours des 25 dernières années et les experts prévoient qu’il doublera encore au cours des 25 prochaines années. Qu’est-ce qui explique cette tendance ?

Lorsque nous constatons une augmentation de l’incidence d’une maladie, il est possible qu’elle soit due à un meilleur diagnostic. Si la maladie de Parkinson peut être subtile au début, elle devient plus évidente à mesure qu’elle progresse, et la précision du diagnostic est déjà très élevée. Je ne pense donc pas que l’amélioration de la détection soit le principal facteur.

La maladie de Parkinson est une maladie liée à l’âge, donc naturellement, comme les gens vivent plus longtemps, nous voyons plus de cas. Mais si l’on tient compte du nombre croissant de personnes âgées, l’incidence de la maladie de Parkinson continue d’augmenter plus rapidement. Ce n’est pas seulement parce que les gens vivent plus longtemps ; il se passe quelque chose d’autre.

Certains parlent de « pandémie » de la maladie de Parkinson, mais je n’aime pas ce terme. Les vraies pandémies sont soudaines et aiguës ; il s’agit ici d’une augmentation plus lente et à long terme, mais la hausse est indéniable.

La question qui se pose maintenant est la suivante : pourquoi ? Et c’est là que les choses se compliquent.

*** Cela signifie-t-il que l’une des causes de la maladie de Parkinson est en augmentation ? Que savons-nous des causes de la maladie de Parkinson ?

D’un point de vue scientifique, la réponse courte est que nous ne connaissons pas avec certitude les causes de la maladie de Parkinson. Mais nous avons beaucoup appris, en particulier dans le domaine de la génétique, au cours de la dernière décennie. Il existe des mutations génétiques spécifiques – rares – qui garantissent presque à coup sûr qu’une personne développera la maladie de Parkinson, avec une probabilité de 90 %. Ces mutations ne sont pas courantes, mais si vous en avez une, par exemple dans le gène de l’alpha-synucléine ou dans certains gènes mitochondriaux, votre risque monte en flèche.

En outre, il existe environ 20 à 30 gènes qui modifient le risque de manière significative et environ 80 autres qui peuvent l’influencer légèrement. Par exemple, des mutations dans les gènes LRRK2 ou GBA peuvent multiplier le risque par 8 à 10, mais ce n’est pas une certitude. Certaines personnes porteuses de ces mutations ne développent jamais la maladie de Parkinson.

Outre la génétique, les toxines environnementales jouent également un rôle. Dans les années 1980, par exemple, un groupe de personnes à San Francisco s’est accidentellement injecté une toxine, le MPTP, en essayant de fabriquer un médicament de synthèse. Elles ont développé presque instantanément un syndrome semblable à celui de la maladie de Parkinson, ce qui nous a montré que les toxines peuvent déclencher la maladie. Les pesticides, les produits chimiques utilisés pour le nettoyage à sec, voire la pollution de l’air – il est prouvé que l’exposition à ces substances peut augmenter le risque.

Mais il est difficile de déterminer une cause unique. Il est plus probable qu’il s’agisse d’un mélange de facteurs : des prédispositions génétiques combinées à des expositions environnementales au fil du temps. Les traumatismes crâniens, comme ceux subis par Muhammad Ali, ont également été associés à la maladie de Parkinson. Tout cela indique une interaction complexe entre la génétique et l’environnement.

*** Est-il possible d’expliquer pourquoi certaines personnes développent la maladie de Parkinson et d’autres non ?

C’est là que le bât blesse. Nous ne comprenons pas entièrement comment la génétique et l’environnement interagissent. Certaines personnes peuvent avoir une résistance génétique, c’est-à-dire qu’elles supportent mieux que d’autres l’exposition à des toxines ou à d’autres risques environnementaux. Il est possible que l’organisme d’une personne puisse s’adapter aux pesticides ou à la pollution, alors que celui d’une autre personne – peut-être en raison d’une mutation génétique – a du mal à y faire face, et c’est alors que les dommages commencent.

Il serait formidable de pouvoir identifier clairement ces risques, car la réduction de l’exposition environnementale serait le moyen le plus rapide de diminuer l’incidence de la maladie de Parkinson. Mais nous ne disposons pas encore des outils nécessaires pour mesurer suffisamment bien l’interaction entre les gènes et l’environnement. C’est un domaine qui mérite d’être étudié plus avant.

*** On dit souvent que la maladie de Parkinson n’est pas une seule maladie, mais un ensemble de types différents. Pouvez-vous nous en dire plus à ce sujet, et notamment nous expliquer comment certains cas commencent dans l’intestin et d’autres dans le cerveau ?

C’est un domaine de recherche fascinant. Il y a de plus en plus de preuves que la maladie de Parkinson pourrait commencer dans différentes parties du corps. Certains scientifiques ont suggéré que, pour certains patients, la maladie pourrait commencer dans l’intestin. La constipation, par exemple, peut être un symptôme précoce, apparaissant des années avant les symptômes moteurs plus classiques tels que les tremblements ou la rigidité. Des signes pathologiques comme les corps de Lewy, qui sont des amas de protéines présents dans la maladie de Parkinson, ont également été découverts dans le système nerveux de l’intestin.

Des recherches sont également menées sur le microbiome – la population de microbes dans notre intestin – et sur la question de savoir si des changements dans cette population pourraient jouer un rôle dans le déclenchement ou l’influence de la maladie. L’idée est que ces changements pourraient entraîner la propagation de la pathologie de l’intestin au cerveau par l’intermédiaire du nerf vague, qui relie les deux. Cette hypothèse « intestin-cerveau » a fait son chemin, mais il s’agit toujours d’une hypothèse et non d’un fait avéré.

Il est possible que la maladie de Parkinson commence dans l’intestin pour certains et dans le cerveau pour d’autres, mais il est également possible qu’il s’agisse de différentes manifestations de la même maladie, commençant simplement à des endroits différents. Il s’agit d’un domaine de recherche encore très actif, et nous avons plus de questions que de réponses à ce stade.

*** Y a-t-il quelque chose que l’on puisse faire pour réduire le risque de développer la maladie de Parkinson ?

C’est une question que l’on me pose souvent. J’ai tendance à être prudent dans mes recommandations, car les changements de mode de vie peuvent être lourds, et nous ne voulons pas créer un stress inutile pour les gens. Mais il y a des précautions raisonnables à prendre. Par exemple, je réfléchirais attentivement à l’exposition aux pesticides. Si vous vivez dans une région où les pesticides sont utilisés, ou si vous jardinez, envisagez des alternatives aux pulvérisations chimiques. Éviter les traumatismes crâniens est une autre précaution évidente.

Il existe également des preuves d’un lien entre la caféine et la réduction du risque de maladie de Parkinson. Des études ont montré qu’une plus grande consommation de caféine est associée à une réduction du risque. Curieusement, le tabagisme a également été associé à une réduction du risque, mais compte tenu de tous les autres dangers du tabac, nous ne le recommandons pas.

L’exercice physique semble être un facteur de protection courant. Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson constatent souvent que le fait de rester actif les aide à gérer les symptômes, et il est logique qu’une activité physique régulière puisse également contribuer à retarder ou à prévenir l’apparition de la maladie.

En ce qui concerne les compléments alimentaires tels que les antioxydants, malgré le battage médiatique, il existe très peu de preuves qu’ils fassent une différence significative. Les études sur la vitamine C, la vitamine E et la CoQ10, par exemple, n’ont pas montré de bénéfices évidents dans la prévention de la maladie de Parkinson. Il est donc essentiel de peser les coûts et les avantages potentiels avant de procéder à des changements.

*** Quel est l’impact de la nature complexe de la maladie de Parkinson sur la recherche ? Dans quelle mesure pouvons-nous espérer des traitements modificateurs de la maladie dans un avenir proche ?

C’est une question essentielle et, malgré toutes les complexités que nous avons évoquées, je reste très optimiste quant à l’avenir de la recherche et du traitement de la maladie de Parkinson. Cet optimisme s’explique par plusieurs raisons.

Tout d’abord, la recherche génétique nous apporte des informations précieuses. Même si seulement 15 % des cas de maladie de Parkinson sont dus à des mutations génétiques, la compréhension de ces facteurs génétiques nous donne des cibles potentielles pour les traitements. Par exemple, des essais sont actuellement en cours sur des personnes présentant des mutations du gène LRRK2, qui augmente le risque de maladie de Parkinson. Même si seul un faible pourcentage de personnes est porteur de cette mutation, les résultats de ces essais pourraient être utiles à de nombreuses autres personnes, car les voies impliquées pourraient également jouer un rôle dans les cas non génétiques de la maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson est une maladie progressive qui se développe sur de nombreuses années, et l’un de nos objectifs est  de ralentir cette progression. Bien qu’il soit extrêmement difficile d’arrêter complètement la maladie avant l’apparition des symptômes, puisque nous ne comprenons pas encore totalement les déclencheurs initiaux, nous pouvons cibler ce qui se passe après que ces déclencheurs ont mis la maladie en mouvement. Une fois que la neurodégénérescence commence, il y a une cascade d’événements tels que l’inflammation, le dysfonctionnement mitochondrial et la perte de neurones produisant de la dopamine. Ce sont des domaines que nous pouvons étudier et sur lesquels nous pouvons éventuellement intervenir.

Même si nous ne pouvons pas arrêter la maladie au stade le plus précoce, le ralentissement de sa progression pourrait avoir un impact profond sur la vie des patients.

Par exemple, la différence entre des symptômes légers et des symptômes graves ne tient souvent qu’à une petite variation du nombre de neurones dopaminergiques encore fonctionnels. Par conséquent, si nous parvenons à préserver ne serait-ce qu’un petit nombre de ces neurones, cela pourrait faire une grande différence dans la manière dont la maladie se manifeste. Nous explorons plusieurs approches – réduction de l’inflammation, amélioration de la fonction mitochondriale ou même protection des neurones dopaminergiques – qui pourraient potentiellement ralentir la progression de la maladie et donner aux malades plus d’années de qualité avant que la maladie n’ait un impact sévère sur leur vie.

Dans le domaine de la recherche, il existe rarement une « solution miracle ». À l’instar du traitement du cancer, les progrès sont souvent le fruit de la combinaison de différentes thérapies qui fonctionnent ensemble. Le traitement du cancer est passé d’une condamnation à mort à, dans de nombreux cas, une maladie chronique gérable. Je pense que la maladie de Parkinson suivra un chemin similaire. Nous nous dirigeons vers un avenir où une série d’améliorations progressives – grâce à un meilleur diagnostic, à des traitements ciblés et à des interventions sur le mode de vie – feront de la maladie de Parkinson, une maladie avec laquelle les gens vivront beaucoup plus longtemps, avec une bien meilleure qualité de vie.

Ainsi, même si nous ne sommes pas encore en mesure de guérir la maladie de Parkinson, je pense que nous sommes sur la bonne voie pour en améliorer l’évolution de manière significative dans les années à venir.