Sarah van Veen herinnert zich het moment dat haar experiment blauw werd alsof het gisteren was!
Het was september 2016 en ze was sinds twee jaar bezig met haar doctoraat in de biomedische wetenschappen. Ze bestudeerde hoe een disfunctioneel eiwit in de hersencellen kon bijdragen tot de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson.
“Ik had die dag niet echt verwacht blauw te zien”, vertelde ze ons, de ochtend na de publicatie van haar onderzoeksresultaten in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Nature.
“We hadden het experiment zo ontworpen dat als we een positieve reactie kregen, het staal blauw zou worden. Vermits het eiwit dat we op dat moment aan het testen waren in onze vorige experimenten nooit eerder had gereageerd op de geteste compounds, waren onze verwachtingen heel laag. Onze bedoeling was een aantal kandidaat-substraten na te kijken om ze zo van de lijst te kunnen schrappen. Maar tegen alle verwachtingen in, reageerde het staal op een bepaalde verbinding. Het werd blauw! Het resultaat dat we hoopten te zien. Ik zal het moment nooit vergeten.” (Photo: Sarah van Veen)
Sarah, lid van het laboratorium voor Cellulaire Transportsystemen aan de KU Leuven, had ontdekt, dat het ATP13A2-eiwit polyamines vervoert in de hersencel. Een fout in dit transportsysteem kan aan de basis liggen van de ziekte van Parkinson. Polyamines zijn belangrijke moleculen die zorgen voor celvernieuwing en bescherming tegen veroudering. Hun transport is essentieel voor de normale werking van de lysosomen als afbraak- en recyclagecentra in de cel. Wanneer dit ‘transporteiwit’ defecten vertoont – als gevolg van een genmutatie die vaak wordt aangetroffen bij Parkinsonpatiënten – kan dit transport stilvallen, waardoor polyamines zich opstapelen in de lysosomen. Hierdoor zwellen en barsten de lysosomen, wat leidt tot het afsterven van de cel. Als dit zich voordoet in de zenuwcellen die lichaamsbeweging controleren, ontstaan de symptomen die geassocieerd worden met de ziekte van Parkinson. Het voorkomen van het verlies van deze cellen, door via het ATP13A2-eiwit een correct transport van polyamines te verzekeren, zou de sleutel kunnen zijn – DE sleutel – tot het voorkomen, het stoppen of misschien zelfs het genezen van de ziekte van Parkinson.
“Het was een enorme stap voorwaarts om de rol van ATP13A2 te kunnen ontrafelen – en het publiceren ervan in Nature is een persoonlijke droom die uitkwam – maar dit is slechts het eerste stukje van de puzzel en dit resultaat was alleen mogelijk dankzij het onderzoek van anderen, waarop wij verder konden bouwen”, vertelt Sarah. “Nu zullen anderen ons onderzoek naar het volgende niveau brengen en onze inzichten gebruiken om een werkend geneesmiddel te ontwikkelen. Er is nog een lange weg te gaan, de puzzel is nog niet compleet, maar ik zal me altijd blijven verbonden voelen met dit onderzoek”.
De rol van fundamenteel onderzoek in de ontwikkeling van geneesmiddelen
Het heeft ongeveer 10 jaar geduurd om tot dit punt te komen, schat Prof. Peter Vangheluwe, hoofd van het laboratorium waar Sarah haar onderzoek heeft uitgevoerd. Nu de functie van ARP13A2 is opgehelderd, kan er begonnen worden met het onderzoek naar hoe het eiwit aan en uit te zetten. Er zullen kleine moleculen ontworpen worden die de werking van de proteïne kunnen controleren en deel kunnen uitmaken van een toekomstige behandeling voor patiënten.
De zoektocht naar een geschikte molecule zal gebeuren door het team van Prof. Vangheluwe in samenwerking met het Centre for Drug Design and Discovery (CD3) van de KU Leuven en krijgt de steun van de Amerikaanse Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF). Het uiteindelijke doel is om de geïdentificeerde potentieel werkende molecules in licentie te geven aan een farmaceutisch bedrijf voor verder onderzoek en ontwikkeling, met inbegrip van dure klinische studies. (Photo: Prof. Peter Vangheluwe)
“We hebben het ‘basis’ onderzoek gedaan en nu werken we samen met CD3 om de kloof te overbruggen tussen onze ontdekking en het moment waarop farmaceutische bedrijven genoeg vertrouwen hebben om in te stappen,” vertelde hij aan Patrick en Anne-Marie, de oprichters van de Demoucelle Parkinson Charity, tijdens hun bezoek aan zijn laboratorium net voor de Nature publicatie. “Het zal nog enkele jaren duren om tot een gevalideerde behandeling te komen, maar we breiden onze kennis voortdurend uit, kunnen het geleerde toepassen op ander onderzoek en zo onderzoek versnellen.”
Vangheluwe zegt dat het van cruciaal belang is om financiële steun te krijgen voor fundamenteel onderzoek van de universiteit en liefdadigheidsinstellingen zoals MJFF en de Demoucelle Parkinson Charity (die een ‘zuster’-project over het transporteiwit ATP10B steunt), want zonder deze steun zouden de bouwstenen voor de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen niet kunnen worden gelegd.
“Slechts 10 tot 20% van de voorgestelde basisonderzoeksprojecten worden daadwerkelijk gefinancierd en dit soort studies zijn erg duur, dus het krijgen van startfinanciering voor deze projecten is heel nuttig en we zijn erg dankbaar,” zegt hij tijdens een presentatie van zijn team en hun werk.
De financiering wordt gebruikt om de salarissen van onderzoekers te betalen, materiaal te kopen, de noodzakelijke cellen te kweken, belangrijke vergaderingen te houden om kennis uit te wisselen en conferenties bij te wonen, vertelt Vangheluwe. Het vinden van een behandeling die patiënten kan genezen is vanzelfsprekend het uiteindelijke doel voor wetenschappers die fundamenteel onderzoek verrichten, maar het bereiken van grote doorbraken en mijlpalen onderweg die een ‘Nature’ artikel waardig zijn, geven een welkome boost en zijn een belangrijke manier om kennis te verspreiden en het onderzoek wereldwijd te versnellen.
Zuster ‘transport-eiwit’ project boosted
Sarah’s collega (en levenspartner) Shaun Martin, een Britse senior postdoctoraal wetenschapper, die ook hielp met het ATP13A2 project, kon de zo verworven kennis reeds toepassen op zijn eigen onderzoek naar de rol van het transporteiwit ATP10B.
Beide grootmoeders van Shaun hadden de ziekte van Parkinson, “dit onderzoek is zowel persoonlijk als professioneel voor mij”, vertelde hij Patrick & Anne-Marie. Hij merkte hierbij op dat het dankzij de fondsen van de Demoucelle Parkinson Charity en The Michael J Fox Foundation is, dat hij in staat is te onderzoeken hoe genetische mutaties in ATP10B de ontwikkeling van de ziekte kunnen beïnvloeden.
“We hebben vrij snel grote vooruitgang geboekt en zullen binnenkort onze ontdekkingen op grotere schaal kunnen delen”, zei hij. “Heel spannend.”
Ondertussen hebben ze met het hele team aan de KU Leuven het ‘Nature’ artikel kunnen vieren en werden vragen van vele geïnteresseerde collega’s uit de hele wereld beantwoord.
“We hebben veel gevierd”, zei Sarah, die eind deze maand haar doctoraatsthesis zal verdedigen en een volwaardig postdoctoraal onderzoeker zal worden. “Het voelt goed om het eindelijk gepubliceerd te zien. Maar ik zal nooit het moment vergeten dat ik (het staal) blauw zag worden!”